L’obesità e le malattie metaboliche ad essa associate, come il diabete di tipo 2 e i disturbi cardiometabolici, rappresentano dei problemi sanitari significativi con cui si confrontano molti paesi. Uno dei fattori principali per lo sviluppo dell’obesità e della disfunzione metabolica è l’espansione incontrollata del tessuto adiposo bianco (WAT) da non confondersi con il tessuto adiposo bruno (BAT) che ha funzione termogenica.

Nello specifico il tessuto adiposo bianco viscerale è associato a disfunzione metabolica dovuta a cambiamenti nei profili di secrezione di adipochine, ridotta vascolarizzazione, aumento della fibrosi e arricchimento di cellule immunitarie proinfiammatorie.

Il tessuto adiposo bianco (WAT) non è più considerato un deposito inerte per l’energia in eccesso, ma piuttosto un organo endocrino attivo che regola numerose risposte e segnali fisiologici, metabolici ed endocrini.

Il WAT regola l’appetito, la termogenesi, il metabolismo dei lipidi, la riproduzione sessuale, le risposte immunologiche, la segnalazione dell’insulina e l’omeostasi del glucosio.

Inoltre, il WAT è un organo altamente dinamico che può espandersi e contrarsi a seconda della richiesta energetica del corpo.

Nei mammiferi gli steroidi sessuali determinano, specificano ed espandono specifici depositi di deposito di grasso corporeo. Ad esempio, i maschi tendono ad accumulare più adiposità viscerale, la cosiddetta “forma a mela”, che favorisce disordini metabolici e aumenta il rischio di malattie cardiometaboliche.

Al contrario, le femmine tendono ad espandere il tessuto adiposo sottocutaneo, favorendo la protezione metabolica. Infatti gli Estrogeni hanno la capacità di espandere o ridurre specifici compartimenti del tessuto adiposo.

La biodisponibilità degli estrogeni sembra favorire il grasso sottocutaneo metabolicamente sano rispetto alla crescita del grasso viscerale, proteggendo al tempo stesso dai cambiamenti nella disfunzione metabolica.

Gli estrogeni come gli altri ormoni sessuali agiscono a livello del nucleo cellulare per attivare la trascrizione genetica. Gli estrogeni sono un gruppo di composti che includono estrone (E1), estradiolo (E2) ed estriolo (E3). L’estradiolo può essere ulteriormente separato in 17 alfa-estradiolo (17α-E2) e 17 beta-estradiolo (17β-E2).

Nello specifico, gli estrogeni vengono sintetizzati a partire dal colesterolo attraverso varie vie che portano alla sintesi di androgeni – prima – che poi vengono convertiti in estrogeni a livello dell’enzima Aromatasi (CYP19A1). L’aromatasi si trova in una varietà di tessuti come il cervello, il tessuto adiposo, i vasi sanguigni e le ossa, con la massima espressione nelle gonadi.

Il sito principale della biosintesi degli estrogeni nelle donne in premenopausa si trova nel tratto riproduttivo e nelle ovaie.

Nelle donne in postmenopausa, invece, il WAT diventa il principale fornitore di estrogeni, che dipendono dalla robusta espressione e attività dell’aromatasi.

In particolare, nel WAT, l’aromatasi converte l’androstenedione (un ormone surrenalico androgeno) in Estrone (E1).

Tuttavia, i livelli di estrogeni prodotti da questa via non sono in grado di compensare la perdita di produzione di estrogeni ovarici, pertanto per le donne in post-menopausa può essere necessaria la terapia ormonale sostitutiva (HRT).

Il 17β Estradiolo è la principale forma di estrogeno circolante e biologicamente attiva. È anche il più descritto nella regolazione del tessuto adiposo. Il termine Estrogeno se non ulteriormente specificato si riferisce all’Estradiolo (E2).

Gli estrogeni possono legare e attivare due recettori degli estrogeni (ER), alfa e beta (ERα; Erβ).

Oltre agli estrogeni, è stato dimostrato che i mimetici ambientali degli estrogeni come il bisfenolo A (BPA) o gli isoflavoni della soia o del luppolo attivano o sopprimono l’attività dell’ER in vari tessuti.

Ad esempio, il BPA agisce come un agonista dell’ERα ma ha un’affinità per l’ERα significativamente inferiore rispetto agli estrogeni (da 1.000 a 2.000 volte in meno).

L’esposizione cronica al BPA è stata implicata in problemi di salute umana ed è stata associata ad un elevato rischio di cancro, malformità dello sviluppo, obesità e infertilità.

Il grasso sottocutaneo sembra essere metabolicamente protettivo, mentre il grasso viscerale contribuisce alla disregolazione metabolica.

Le donne tendono ad avere il 10-20% in più di grasso corporeo rispetto agli uomini con lo stesso indice di massa corporea (BMI).

Le donne in premenopausa accumulano preferenzialmente grasso sottocutaneo nella parte inferiore del corpo, fianchi e cosce e presentano una ridotta adiposità viscerale. Sono più protette contro lo sviluppo di malattie metaboliche, probabilmente a causa dell’aumento del rapporto tra grasso sottocutaneo e grasso viscerale.

Al contrario, i maschi spesso accumulano grasso viscerale in eccesso, portando a disordini metabolici e malattie cardiovascolari.

Le donne in postmenopausa spesso accumulano grasso viscerale riducendo i depositi di WAT sottocutanei.

Questo effetto è dovuto principalmente alla mancanza di estrogeni, che predispone le donne alle malattie metaboliche.

In generale, un elevato deposito di grasso viscerale è associato ai rischi più elevati di malattie metaboliche e di morte prematura, indipendentemente dal sesso.

Pertanto, si ritiene che i cambiamenti complessivi nei siti di accumulo adiposo e le risposte dimorfiche sessuali che controllano la disposizione del grasso corporeo spieghino perché gli uomini sviluppano malattie cardiometaboliche prima delle donne.

Livelli più elevati di estrogeni aumentano l’espansione del WAT sottocutaneo e attenuano la crescita del WAT viscerale.

Oltre alla distribuzione del grasso corporeo, i livelli di estrogeni ovarici possono proteggere ulteriormente contro i segnali obesogenici e le malattie metaboliche.

La ricerca ha dimostrato che l’abbassamento dei livelli circolanti di estrogeni durante la menopausa o l’ovariectomia aumenta il rischio di sviluppare obesità, diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari.

La terapia sostitutiva con estradiolo o la TOS inverte l’obesità riducendo la massa grassa viscerale, migliorando così la forma fisica metabolica.

Negli esseri umani, è stato dimostrato che la TOS ha numerosi effetti metabolici benefici nelle donne in post-menopausa. Ad esempio, in uno studio di 3 anni, la TOS ha diminuito statisticamente i livelli di glucosio a digiuno e ha ridotto significativamente l’incidenza del diabete.

Inoltre, la terapia ormonale sostitutiva ha aumentato l’HDL abbassando l’LDL, con conseguente profilo lipidico più sano.

Inoltre, le donne in postmenopausa che ricevevano estrogeni presentavano una diminuzione dell’adiposità viscerale, che riduceva il rischio di malattie cardiovascolari.

La modulazione degli estrogeni influisce sull’adiposità nelle donne in pre e postmenopausa e questo effetto è guidato dalla distribuzione dei recettori per Estrogeni (ER).

Nelle donne in premenopausa in sovrappeso o obese, si possono osservare differenze nell’espressione di ER nei tessuti adiposi addominali e glutei.

Uno studio sull’uomo che ha confrontato le differenze regionali nel sottocutaneo addominale e femorale nelle donne in pre e postmenopausa, ha rilevato che le differenze metaboliche dipendevano dall’espressione dell’isotipo ER.

Queste differenze metaboliche (cioè la sensibilità all’insulina) derivano dalle alterazioni nel rapporto ERα ed ERβ tra i due depositi di grasso.

Un rapporto ERα/ERβ più elevato è stato osservato nelle donne in premenopausa rispetto a quelle in postmenopausa.

Inoltre, il trattamento di soggetti sia in pre che in postmenopausa con 17β-estradiolo ha aumentato il rapporto ERα/ERβ all’interno del WAT, suggerendo che i cambiamenti mediati dagli estrogeni nel rapporto ER sono fondamentali per indurre la sensibilità all’insulina del WAT.

Nella donna in premenopausa i livelli circolanti di Estradiolo hanno un effetto protettivo, mentre nella donna in post-menopausa, dato che i livelli di estradiolo ovarici sono crollati, prevale la stimolazione androgena degli steroidi surrenalici e l’aromatizzazione periferica nel tessuto adiposo dell’Estrone.

A livello ipotalamico la riduzione della stimolazione del ERα causa un aumento di peso attraverso l’interruzione del dispendio energetico indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Gli Estrogeni diminuiscono i peptidi oressigeni per ridurre l’assunzione di cibo: la riduzione del neuropeptide Y (NPY), ad esempio che è un potente stimolatore dell’appetito, è stata associata ad un aumento dei livelli di estrogeni circolanti e dell’attività ER mediata dagli estrogeni.

Nello specifico, la trascrizione NPY corrisponde al rapporto ERα:ERβ presente nell’ipotalamo. Quando il rapporto è elevato, viene trascritto meno NPY; al contrario, quando il rapporto è basso, viene prodotto NPY (80).

Inoltre, i cambiamenti nel livello dell’ormone della fame Grelina (ormone gastrico) sono stati associati a diverse fasi del ciclo ovarico.

La riduzione dei livelli circolanti di estrogeni aumenta l’assunzione di cibo rilasciando grelina da un effetto tonico inibitorio degli estrogeni.

Gli estrogeni quindi normalmente sopprimono la funzione della grelina per bloccare l’assunzione di cibo, ma in assenza di estrogeni, la secrezione di grelina non viene controllata, mediando la risposta iperfagica.

La produzione locale “paracrina” degli estrogeni ha una importanza nella distribuzione del grasso.

Venendo questi prodotti dall’enzima Aromatasi l’effetto locale dell’enzima sulla concentrazione di estrogeni ha il suo peso.

Consideriamo il dato che mostra che i topi knockout privi del gene funzionale dell’aromatasi sono marcatament obesi.

La stessa produzione dell’enzima Aromatasi mostra un gene con otto siti di inizio di trascrizione che sono coinvolti in una distribuzione tessuto specifica: si può dedurre che esistano meccanismi regolatori aggiuntivi, come la regolazione epigenetica dell’espressione del gene dell’Aromatasi, per governare la specificità dei tessuti e il controllo spaziotemporale.

I WAT si espandono e si contraggono in risposta alle richieste metaboliche e alla sovranutrizione.

Di conseguenza, il WAT può espandersi attraverso due metodi principali: ipertrofia (aumento di dimensioni delle cellule esistenti) e iperplasia (aumento del numero delle cellule esistenti).

L’ipertrofia degli adipociti è caratterizzata dal riempimento lipidico degli adipociti esistenti per immagazzinare i nutrienti in eccesso sotto forma di trigliceridi.

Studi su roditori e esseri umani hanno identificato che l’espansione del WAT dovuta all’ipertrofia degli adipociti è considerata metabolicamente malsana. Gli adipociti aumentano di dimensioni in modo eccessivo rispetto alla capacità cellulare e all’apporto vascolare causando disregolazione metabolica.

Presumibilmente, ciò è dovuto al fatto che quando gli adipociti si gonfiano per accogliere ulteriore accumulo, il loro programma trascrizionale, il profilo di secrezione di adipochine, le risposte all’insulina, il metabolismo e la capacità dei lipidi vengono interrotti.

La modulazione dei regolatori delle corrette dimensioni degli adipociti è necessaria per la corretta funzione lipidica degli adipociti e il rilevamento del glucosio.

Inoltre, una risposta ipertrofica è associata a infiammazione cronica di basso grado, alterazioni della composizione delle cellule immunitarie e sostituzione del tessuto fibrotico.

Successivamente, i cambiamenti nelle popolazioni di cellule immunitarie stimolano i segnali proinfiammatori per reclutare più cellule immunitarie per facilitare la morte delle cellule degli adipociti con conseguente cicatrizzazione e depressioni a livello di cute.

La morte degli adipociti è accompagnata dal rilascio in circolo di trigliceridi che, nel tempo, causeranno iperlipidemia e accumulo ectopico di lipidi. A differenza dell’ipertrofia, l’iperplasia WAT è associata alla proliferazione ed espansione delle APC con successiva adipogenesi.

Nuovi adipociti più piccoli e potenzialmente più sani influiscono positivamente sulla salute del WAT proteggendo dall’iperlipidemia e dalla resistenza all’insulina.

La massa del tessuto adiposo bilancia il numero e il volume degli adipociti, che è strettamente regolato e sembra dipendere da vari stimoli dietetici e dalla disponibilità di nutrienti (eccesso o carenza).

Tuttavia, anche la cinetica degli adipociti in vivo (turnover ed espansione) sembra essere controllata dalla presenza e dall’abbondanza di steroidi sessuali.

Ad esempio, nelle donne, il diametro degli adipociti tende ad essere maggiore nel WAT sottocutaneo rispetto al WAT viscerale.

D’altra parte, la dimensione degli adipociti sembra essere equivalente nei cuscinetti adiposi dei maschi e delle femmine obese.

Studi su modelli di roditori hanno dimostrato differenze sesso-dipendenti nel rimodellamento del deposito WAT mediante ipertrofia rispetto a iperplasia. In risposta ad un eccesso calorico, i cuscinetti adiposi gonadici maschili si espandono principalmente attraverso l’ipertrofia, mentre il tessuto adiposo viscerale e sottocutaneo femminile si espande attraverso entrambi i metodi.

Di conseguenza, vi è più morte e infiammazione delle cellule adipocitarie nei cuscinetti adiposi maschili che nel WAT femminile.

La massa del tessuto adiposo bilancia il numero e il volume degli adipociti, che è strettamente regolato e sembra dipendere da vari stimoli dietetici e dalla disponibilità di nutrienti (eccesso o carenza).

Tuttavia, anche la cinetica degli adipociti in vivo (turnover ed espansione) sembra essere controllata dalla presenza e dall’abbondanza di steroidi sessuali.

Ad esempio, nelle donne, il diametro degli adipociti tende ad essere maggiore nel WAT sottocutaneo rispetto al WAT viscerale.

D’altra parte, la dimensione degli adipociti sembra essere equivalente nei cuscinetti adiposi dei maschi e delle femmine obese.

 

Conclusione:

Gli estrogeni hanno un effetto di distribuzione sesso specifica del tessuto adiposo: prevale la distribuzione sottocutanea del grasso a livello dei fianchi e delle cosce e riducono la deposizione di grasso viscerale.

Questo rappresenta una protezione dalle patologie cardiovascolari e metaboliche.

Durante la pubertà il rapido aumento degli estrogeni induce un cambiamento nella distribuzione e attivazione del tessuto adiposo bianco (WAT) che porta ad un sovraaccumulo in regione dei fianchi e dei glutei.

L’iperaccumulo avviene sia per iperplasia che ipertrofia, la quale è una forma poco funzionale di crescita che porta ad una sovradistensione delle celle di collagene che richiudono il grasso e ad uno sfiancamento delle loro pareti e questo porta a formazione di cuscinetti a livello cutaneo.

La crescita per ipertrofia inoltre riducendo l’apporto vascolare dell’adipocita ne compromette le funzioni e può portare all’apoptosi.

L’apoptosi delle celle adipose porta a cicatrizzazione delle stesse e alla formazione di depressioni cutanee.

Nelle donne in menopausa i livelli di estrogeni ovarici cadono e la fonte principale diventa l’Estrone (estrogeno più debole) di provenienza surrenalica tramite aromatizzazione nel tessuto adiposo stesso. Tuttavia l’effetto protettivo viene meno per il calo complessivo della stimolazione estrogenica.

 

Commento allo studio:

Front. Endocrinol., 26 May 2022 Sec. Obesity Volume 13 – 2022

The Regulation of Adipose Tissue Health by Estrogens
Benjamin M. Steiner Daniel C. Berry

a cura del Dr. Matteo Munari